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小儿呼吸道合胞病毒感染性肺炎防治

一、呼吸道合胞病毒病发机制

呼吸道合胞病毒为单股负链RNA病毒,属副黏病毒科肺炎病毒属,其基因组为非节段性单链RNA,由约15000个核苷酸组成,对11个蛋白编码,其中跨膜蛋白2个,即介导胞膜传入及融合的F蛋白和介导吸附的G蛋白是病毒保护性抗原。呼吸道合胞病毒主要通过此2种蛋白,对机体加以诱导,促使细胞免疫和保护性抗体产生,引发辅助性T细胞1/2失去平衡,并可对系列细胞因子释放,如白介素-4、白介素-13等,促使下呼吸道出现免疫性病理损伤。另外,呼吸道合胞病毒感染,对机体刺激,诱导哮喘因子产生,使变应原所具有的致敏作用增强,对Th1、Th2反应诱导,促使哮喘发作。同时,多项研究指出,在合胞病毒感染病发机制中,相关神经免疫发生作用,即合胞病毒感染,可促上皮细胞、炎症细胞对神经生长因子(NGF)释放,并使其受体表达呈增加显示,进而对其受体(NK1)的表达和P物质的产生予以刺激[4]。P物质通过T细胞和NK1受体,对炎症循环不断激发。合胞病毒感染后,神经系统和免疫系统发生相互作用,引发气道高反应性和炎症,可能与合胞病毒感染在婴幼儿发生后,易向儿童期哮喘发展相关[5-6]。

二、呼吸道合胞病毒感染防治要点

1.免疫治疗方案:(1)主动免疫:①亚单位疫苗:有报道显示,呼吸道合胞病毒的F、G蛋白属其主要糖蛋白,此外,也为重要的中和抗原[7]。相关部门主要针对此2个蛋白,展开亚单位疫苗的开发,目前,从多种哺乳动物表达系统中,已对这2种蛋白疫苗分离纯化。动物实验显示,上述蛋白疫苗可诱导Th2出现优势应答,保护呼吸道合胞病毒感染[8-10]。在年龄较大的儿童中,有适度的免疫原性和较好的耐受性。②减毒活疫苗:此种疫苗,可对与自身感染时类似的免疫反应产生,病情在野生病毒感染时无加重现象,可对机体局部和全身免疫反应诱导。目前,冷传代外壳蛋白-RSA研究最为成熟,分析其研制原理,为经化学诱变后,促使较为稳定的RSA活疫苗产生,在人体内遗传稳定性较理想。有研究在幼儿中应用其减毒株,得出免疫原性较强,但儿童中部门有轻微毒力作用出现,如鼻腔充血等,故需加强研究,对毒力更弱疫苗加以研发[11-12]。随着医疗科技水平取得的巨大成就,基因重组技术的发展,为此种疫苗的研制提供了较好的条件,具广阔的科研前景。(2)被动免疫防治:①RSV免疫球蛋白(RSV-IGIV)静脉应用:RSV-IGIV为保护性中和抗体,含高浓度特异性抗RSV,可在合胞病毒感染的防治中应用。以往研究表明,针对并发呼吸道合胞病毒感染的患儿,取RSV-IGIV静脉应用,可使合胞病毒排毒明显减少,促使临床症状改善。但也有多中心、大规模研究指出,在呼吸道合胞病毒感染的高危患儿中应用,在缩短住院时间、改善临床症状方面,效果并不显著。故针对高危患儿的作用,还需展开进一步的研究,以把握应用指征。②DNA疫苗:编码F、G和M2蛋白的DNA疫苗目前已成功构建,有研究取DNA-F对免疫鼠肌注,诱导肺部IFN-γmRNA高表达和高水平的中和抗体产生,并产生T淋巴细胞,具病毒特异性细胞毒性。此外,Th2应答可经DNA-F向Th1应答转化,对平衡的Th1/Th2诱导。目前此疫苗仅在动物实验中应用,是否成功,还需待相关研究结果。③帕利珠单克隆抗体:其为一种结合RSA-F蛋白A抗原决定基的单克隆抗体,可对病毒中合。经美国食品和药物管理并在1998年批准,用于临床实验。针对高危患儿,静脉注射和肌内注射,耐受性较好,但价格较高,在临床普及难度较大。

2.激素治疗:临床应用的糖皮质激素,抗感染作用较为明确,可使气道炎性物质的释放明显减少,在哮喘治疗中,目前临床作用显著。而呼吸道合胞病毒感染,其诱导的小儿在病毒、生理、临床上的变化,与哮喘表现类似,且部分患儿未来有哮喘病发,故以往治疗中,激素也可在小儿合胞病毒感染中应用,但随着研究的深入,目前应用激素,持有较为谨慎的态度。多项前瞻性研究显示,雾化吸入、口服、静脉滴注等给药方式,在病程缩短方面,无明显差异。而在合胞病毒感染的患儿出院后,取激素应用一定时间,可使喘息发作明显减少[13-14]。此外,激素具免疫抑制等副作用,故美国儿科学会对常规应用此药物未推荐。但也有报道指出,针对急性喘息发作的患儿,若平喘、解痉效果不佳,可尝试在短时间内、少量应用[15]。

3.抗病毒药物应用:(1)利巴韦林:其为强效的、广谱的抗病毒药物,药效已被临床证实,故在小儿呼吸道合胞病毒感染肺炎治疗中,已被批准应用。分析此药特性,属核苷类合成抗病毒药。有学者采用体外细胞培养试验,结果示针对合胞病毒感染,利巴韦林可选择性抑制,对其机制展开分析,可能通过在病毒基因组中结合,促使病毒基因发生致命突变,诱导抗病毒效应产生。但临床进一步研究显示,在儿童呼吸道合胞病毒感染肺炎中,其疗效并不明显。同时,对患者和医护人员,甚至有潜在毒性,故针对呼吸道合胞病毒感染肺炎,目前利巴韦林尚未推荐常规应用,但在处理高危具严重感染的患儿时,此药可尝试使用。(2)IFN:IFN在1957年被发现后,多位学者认为其广谱抗病毒作用较为理想[16-17]。IFN入人体后,不直接杀伤病毒,而结合与敏感细胞表面分布的特异膜受体,诱导抗病毒蛋白产生,对蛋白质的合成和细胞mRNA传递阻滞,进而对细胞内病毒的合成抑制。此外,其可使体内IGIV生成增加,对巨噬细胞所具有的吞噬功能改善,使高淋巴细胞可发挥的自然杀伤能力提高,进而提升机体抗病毒水平,将病毒主动清除。有报道指出,在常规综合方案展开治疗的同时,取IFN加用,可明显缩短咳嗽、干湿性啰音等症状消失时间[18]。但在小儿呼吸道合胞病毒感染的肺炎中应用,尚缺乏长期观察。

4.支气管扩张剂应用:针对异丙溴铵、β2受体阻滞剂等支气管扩张剂,也在临床对小儿呼吸道合胞病毒感染的肺炎中应用,其可使患儿憋喘症状缓解,特别是促使早产儿气道反应性改善,但也有研究显示,其不能使住院时间有效缩短,且患儿氧饱和度无明显提高,故针对小儿呼吸道合胞病毒感染肺炎治疗,效果尚不肯定,需进一步扩大研究[19]。

5.高渗盐水雾化吸入治疗:小儿呼吸道合胞病毒感染性肺炎采用高渗盐水雾化治疗,通过使患儿呼吸道水肿减轻,对痰液稀释,刺激咳嗽,达到促呼吸道分泌物排出的效果。有研究显示,采用高渗盐水雾化吸入治疗的呼吸道合胞病毒感染患儿,明显缩短了临床好转时间[20]。有研究对相关文献检索,结果示毛细支气管炎采用3%高渗盐水雾化吸入治疗,可使住院时间、肺部啰音、喘息、咳嗽消失时间缩短,临床严重度评分降低,但住院率无降低显示。故针对呼吸道合胞病毒感染性肺炎,采用高渗盐水雾化吸入治疗,较为有效。

三、小结

针对小儿呼吸道合胞病毒感染性肺炎,目前临床尚缺乏有效、安全的预防疫苗,但有较为广阔的研究前景。而临床治疗时,仍为多种手段联合的综合方案。帕利珠单克隆抗体因其有效性、安全性已被广泛认同,但医疗费用较高,推广受限。采用高渗盐水雾化吸入治疗,所取得的近期效果已被临床证实,而支气管扩张剂和激素应用,可使临床症状缓解,故临床也有一定应用范围,但抗病毒药效果尚不确定,需加大相关研究,以指导临床。

作者:李东秀 单位:右江民族医学院附属医院儿内二科


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