1研究对象
以“乳腺癌”为检索词，对2000年1月-2012年12月入院的患者进行检索，排除病理诊断不详、乳腺癌合并其他恶性肿瘤、病理资料不完整、确诊后1个月内死亡的患者。
2病理与分类标准
病理组织学分类参考2003年WHO乳腺肿瘤分类标准第3版；组织学分级采用经Nottingham改良的SBR分级系统。乳腺癌分子分型参考St.Gallen共识(2011年版)；危险度评估根据St.Gallen共识(2007年版)乳腺癌危险度分类标准。临床分期参照2010年AJCC癌症分期指南第７版乳腺癌TNM分期标准。
3研究方法
建立乳腺癌患者诊疗信息数据库，完整采集患者基本资料、一般状况、确诊时间、临床诊断、病理信息、受体状态、分子分型、TNM分期、危险度分级、手术方式、术后辅助治疗等资料信息。根据以上信息对确诊年龄、确诊时月经状态、病理类型与组织学分型、受体状态与分子分型、临床分期与危险度分级的分布情况进行描述，并对近10余年来临床分期、手术术式、辅助治疗方案等随时间的变化进行流行病学分析。4统计学方法应用SPSS23.0软件对数据信息进行统计分析，计量资料采用中位数进行描述，计数资料采用百分比进行描述。结果1一般资料3846例乳腺癌患者主要来自华北、东北、内蒙古等北方地区，少数来自南方。中位确诊年龄为48(18~91)岁，平均确诊年龄为49.1(±11.2)岁。发病年龄高峰出现在41~50岁(图1)。其中绝大部分为女性，男性仅18例(0.47%)。绝经前女性2276例(59.18%)，绝经后1552例(40.35%)。左侧乳腺癌2014例(52.37%)，略多于右乳癌的1765例(45.89%)，双乳癌67例(1.74%，双侧均为原发性乳腺癌，而非从一侧转移至另一侧)。2病理类型与组织学分级主要病理类型是浸润性导管癌，占总体的78.13%(3005例)，其次为浸润性小叶癌占3.30%(127例)，其他少见病理类型包括粘液癌60例(1.56%)、髓样癌40例(1.04%)、大汗腺癌26例(0.68%)、微乳头状癌23例(0.60%)、小管癌17例(0.44%)、乳头派杰氏病15例(0.39%)、囊性/实性/粘液性浸润性乳头状癌10例(0.26%)、神经内分泌癌8例(0.21%)、鳞癌1例(0.03%)和其他类型(肉瘤样癌、类癌、炎性乳癌、脂质癌、筛状癌、叶状肿瘤、印戒细胞癌、化生性癌、梭形细胞瘤、粉刺样癌等)53例(1.38%)。混合性癌在总体中所占比例高达11.99%。组织学分级：SBRⅠ级130例(6.06%)，SBRⅡ级1307例(60.78%)，SBRⅢ级713例(33.16%)，另有1696例SBR分级不详(2004年以前部分患者病理报告中组织学不是根据SRB分级标准进行描述)。3受体状态与分子学特征综合3846例乳腺癌的免疫组化(IHC)和Fish基因检测结果：激素受体(ER/PR)阳性者占73.78%，Her-2受体阳性者占20.72%，中间状态18.01%(由于部分患者IHC检测呈现中间状态但拒绝行Fish检测，导致Her-2阳性可能略低于真实状态)。Ki-67(+＞14%)患者占总体的74%。其中分子亚型为LuminalA型[ER/PR(+)，Her-2(-)，Ki-67＜14%]865例(24.34%)，LuminalB(Her2+)型[ER/PR(+)，Her-2(-)，Ki-67≥14%]1468例(41.30%)，LuminalB(Her2-)型[ER/PR(+)，Her-2(+)]291例(8.18%)，Her-2型[ER(-)，PR(-)，Her-2(+)]468例(13.16%)，Basal型[ER(-)，PR(-)，Her-2(-)]463例(13.02%)。详见表1。
4临床分期
随年代的变化乳腺癌危险度分级和临床分期的分布情况详见表2。以时间区间为横轴统计乳腺癌患者确诊时TNM分期，得出临床分期随年代的变化(图2)：Ⅰ期乳腺癌的比例逐渐升高，Ⅱ期比例不断下降，Ⅲ~Ⅳ期乳腺癌则呈现进行性下降的趋势，确诊为乳腺原位癌(导管内癌或小叶原位癌)的比例随时间推移显著升高。图3所示为T1期微小肿瘤所占总体的比例随年代的变化，可见肿瘤最大直径(多灶肿瘤以单径最大病灶计算)＜0.5cm、0.5~1cm、1~2cm以及T1期乳腺癌在各时间区间乳腺癌患者总体中所占的比例均表现为逐年升高。
5手术方式
近十年来改良根治术所占比例略有下降(10%左右)，但仍是本组手术的最主要术式，传统乳腺癌根治术2004年以后很罕见。保乳率从2000年以后逐年升高，近3年保乳率达25%，随着时间的推移，前哨淋巴结活检率(SLNB)呈进行性升高，同时术中保留腋窝的比例也有所升高。
6辅助治疗
全组中3649例患者经手术治疗，其中428例(11.73%)术前行新辅助化疗，中位化疗周期数为4(1~8)周期。新辅助化疗方案以包含紫杉类和(或)蒽环类的双药或三药联合方案为主。其中蒽环联合紫衫类方案359例(83.88%)，仅含蒽环类方案32例(7.48%)，仅含紫杉类方案37例(8.64%)，联合曲妥珠单抗新辅助靶向治疗19例(4.44%)。428例新辅助化疗的客观有效率(ORR)为80.61%，临床获益率(CBR)为95.92%。1927例(52.81%)在我院或既往于外院行术后辅助化疗，中位化疗周期数为4(1~8)周期。辅助化疗方案同样以含蒽环类和(或)紫杉类的双药或三药联合方案为主。含蒽环、紫杉类方案为943例(48.94%)，仅含蒽环类方案671例(34.82%)，仅含紫杉类方案223例(11.57%)，其他方案为90例(4.67%)；其中194例(10.07%)患者联合曲妥珠单抗靶向治疗。图5显示了术后辅助化疗方案随年代推移的变化：2004年以前乳腺癌术后辅助化疗以蒽环类为主(CAF为代表)，2004年以后则主要是蒽环联合紫杉类的双药方案，2006年以后AC-T/TAC为代表的三药序贯或联合方案占主要地位，2000年至今靶向治疗呈现持续上升趋势。共随访到372例于我院门诊行辅助内分泌治疗，经病理IHC检测均为ER/PR阳性，辅助内分泌治疗最主要的药物是他莫昔芬(77%)和芳香化酶抑制剂(AIs，23%)。2006年之前辅助内分泌治疗均以他莫昔芬为主；2006年以后AI类药物占30%左右。
7讨论
乳腺癌的发病率具有地域性差异，分析其原因，可能是由基因学差异、经济文化状况与生活方式的不同导致不充分治疗等因素造成的。据报道在菲律宾的首都马尼拉乳腺癌标化发病率达52.2/100000，在亚洲国家居首位[14]。2010年中国女性乳腺癌标化发病率为21.6/100000，居女性癌症发病第1位；死亡率为5.7/100000，居女性癌症死亡第6位[15]。我国的全国性乳腺癌流行病学资料是不完整的，因此提供以医院为基础的乳腺癌发病特征、临床病理特征、分子学特征及治疗情况是研究者有限但却重要的研究手段[16]。本研究建立了我院乳腺癌患者完整的诊疗信息数据库，所纳入病例的临床病理特征大体分布符合乳腺癌的一般发病规律，同时也体现了亚洲人群的特殊性：绝经前患者超过半数(59.18%)。众所周知，全球乳腺癌患者中绝经前所占比例仅为26%左右，可见中国乳腺癌确诊时月经状态的分布特点与全球人群差异较大。本研究得到中位确诊年龄48岁，平均确诊年龄49.1岁，发病年龄高峰出现在41~50岁。提示本组女性乳腺癌患者发病早，绝经前发病率较高。这与中国其他地区的诸多研究的数据相一致，也与其他亚洲国家的报道类似，却早于西方国家10~20年[2,17-20]。这种发病年龄差距的原因尚不明确，可能与亚洲老年女性暴露于雌激素相关的高危因素机会少于欧美人群有关，并且年轻女性对乳腺癌的关注度较高、就诊机会更多。观察3846例的病理特征可以看到：浸润性导管癌是最主要的病理类型(78.1%)，其次为浸润性小叶癌、粘液癌、髓样癌，其他病理类型均未达1%，混合性癌占相当比例(12%)，体现了乳腺癌的高度异质性；组织学分级为SBRⅡ级的患者超过60%，而分化较好的I级仅占6%。病理特征分布与国内报道相一致。本组患者的TNM分期分布显示：肿瘤大小2cm以下及淋巴结阴性的患者均超过半数，早期患者(Ⅰ~Ⅱ期)占78.01%，晚期(Ⅲ~Ⅳ期)乳腺癌为11.99%。早期乳腺癌的数据略高于中国其他中小城市，与同时期天津市肿瘤医院(79.9%)及新加坡(79%)相近，却略低于中国香港(82%)和美国(85%)[21-22]。从各年代确诊乳腺癌的临床分期分布可以看到：确诊为I期乳腺癌、原位癌的比例逐渐升高，Ⅱ期、Ⅲ~Ⅳ期乳腺癌则呈现进行性下降的趋势，确诊为微小肿瘤的比例也表现为逐年下降，这说明，随着乳腺癌筛查的普及与乳腺癌早期诊断逐步规范，初治患者确诊为早期乳腺癌的比例日益升高，同时中晚期乳腺癌的比例有所下降，显示了我院乳腺癌早期诊断的进步。乳腺癌的分子分型近年来越来越受到人们的广泛关注，HR、Her-2受体状态不仅与预后相关，还决定了乳腺癌患者的治疗选择。本研究中乳腺癌患者总体的HR阳性率为73.8%，Her-2受体阳性率为20.7%，但有18.0%患者IHC检测Her-2(++)但未行FISH检测。
本组数据与亚洲国家的多数报道接近(HR：57%~79%，Her-2：20%~25%)，但HR阳性率低于西方国家(欧洲84%)，且Her-2受体阳性率略高于西方国家(美国15%)[23]。我们从分子分型的分布观察到：LuminalB型所占比例最高(49.5%)，其次为LuminalA型(23.7%)，Her-2型与Basal型所占的比重最小(13.8%、13.0%)，其分布规律与国内外文献报道接近[8,24]。100多年来，Halsted创立的经典术式乳腺癌根治术先后经历了“可耐受最大化治疗”扩大根治术的冲击以及“最小有效性治疗”改良根治术的挑战。20世纪80-90年代出现的保乳手术与前哨淋巴结活检逐步规范化是乳腺外科历史上里程碑式的革新[25-26]。我院3649例手术方式的演变可以观察到如下规律：改良根治术是乳腺癌最主要的术式选择，2000年以后我院乳腺癌保乳手术与前哨淋巴结活检广泛开展，保乳率与前哨淋巴结活检率逐年升高，有更多的乳腺癌患者可以部分保留乳腺和腋窝，近3年内有约1/4的患者不需完整切除乳房，并且淋巴结清扫重要并发症上肢水肿的发生风险得以减少，对改善乳腺癌患者的术后生活质量大有裨益。与全球乳腺癌手术发展趋势相一致。我院乳腺癌的手术范围趋于缩小化，术式的选择逐步实现个体化。同样，乳腺癌的辅助治疗情况显示：随着大批国际多中心临床试验的公布与多项国内外乳腺癌诊治指南的发表，我院乳腺癌的(新)辅助治疗也日益规范化。这印证了辅助化疗方案的选择随年代推移、新药上市而更新，因临床研究的进展而变化。综上，本研究3846例乳腺癌的发病年龄与中国及其他亚洲国家报道相似，却早于西方国家10~20年。绝经前患者超过半数以上，不同于欧美女性乳腺癌发病特点。与全球乳腺癌相似，病理类型以浸润性导管癌为主。受体分布情况与多数亚洲国家报道接近，但HR略低于西方国家，Her-2受体阳性率略高于西方国家。随年代的推移，我院确诊早期乳腺癌及微小肿瘤的比例逐渐升高，手术范围逐渐缩小，辅助治疗趋于规范化。
作者：令狐锐霞 司文 李莹 杨俊兰 单位：解放军总医院 肿瘤内一科
