［关键词］宫颈肿瘤；放射治疗；综述
１宫颈癌腔内近距离放疗的物理不确定性
１．１剂量传送不确定性宫颈癌腔内近距离放疗剂量传送精准性取决于治疗计划和治疗实施中患者和传送设备（源）的一致性，包括施源器内放射源的位置、靶区和危及器官与施源器空间关系。后装精确的系统性效应，可在调试及稳定性检查时进行验证，可以从后装装置中校准和消除系统性偏移。根据制造商的规格，±１ｍｍ的源的精准度是可以实现的。Ｅｌｆｒｉｎｋ等［７］使用２５球立方模体法测量荷兰和比利时３３个放疗机构近距离放疗重建精准性，４１个腔内近距离放疗计划中３３个进行重建测量，比较球体间重建距离和实际距离，并测量高剂量率（ＨＤＲ）、脉冲剂量率（ＰＤＲ）和低剂量率（ＬＤＲ）腔内近距离放疗处方剂量传送精准性。结果４１个计划中平均重建精度－０．０７ｍｍ（＋／－０．４ｍｍ，１ＳＤ），ＨＤＲ、ＰＤＲ和ＬＤＲ平均处方剂量误差＋０．９％（＋／－１．３％，１ＳＤ）、＋１．０％（＋／－２．３％，１ＳＤ）和＋１．８％（＋／－２．５％，１ＳＤ）。Ｍａｎｉｋａｎｄａｎ等［８］应用ＩＭａｔｒｉＸＸ电离室检测ＨＤＲ剂量质控，检测结果５７％误差小于或等于１ｍｍ，７０％的２、３、４和５ｃｍ步长误差在１ｍｍ以下，最大为１．２ｍｍ。１．２放射源剂量率不确定性在宫颈癌腔内近距离放疗的过程中，照射野可以分为高能量区域及低能量区域，其中以５０ｋｅＶ作为发射光子谱的平均能量边界［８］。宫颈癌腔内近距离放疗根据剂量率高低，分为ＨＤＲ和ＬＤＲ腔内近距离放疗，吸收剂量率大于１２Ｇｙ／ｈ为ＨＤＲ，小于２Ｇｙ／ｈ为ＬＤＲ。Ｐａｔａｎ－ｋａｒ等［９］回顾性分析２００３～２０１１年间１０５６４例初次治疗（外照射＋近距离放疗）的ＩＢ２－ＩＶＡ期宫颈癌近距离放疗类型对宫颈癌生成影响。近距离放疗类型包括ＨＤＲ和ＬＤＲ两种。结果表明ＨＤＲ和ＬＤＲ组生存率是相似的（ＨＲ＝０．９３，９５％ＣＩ：０．８３～１．０３），ⅡＢ、ＩⅡＢ和ⅣＡ期后装放疗放射源类型对近距离放疗生存率无明显差异。认为宫颈癌ＨＤＲ和ＬＤＲ放疗总生成相似。Ｍｏｂｉｔ等［１０］采用Ｍｅｔａ分析比较１９６６～２０１３年１５篇ＰｕｂＭｅｄ发表的宫颈癌ＨＤＲ和ＬＤＲ腔内近距离放疗结果。１８９３７例患者分为ＨＤＲ组（１０８０７例）和ＬＤＲ组（８１３０例），５年生存率、无疾病生存率和盆腔复发率效应大小分别为１．１３５０（０．９２３１～１．３９５５）、１．０７７７（０．４８９６～２．３７２０）和０．９５２１（０．７６２４～１．１８９０），直肠和膀胱并发症效应大小分别为０．７６４５（０．５０９９～１．１４６３）和０．９０５１（０．６１４０～１．３３４２），差异均无统计学意义。认为宫颈癌ＨＤＲ和ＬＤＲ腔内近距离放疗在生存率、盆腔复发率和主要并发症方面无差异。１．３放射源类型不确定性用于宫颈癌腔内近距离放疗的放射源有产生γ线的１３７Ｃｓ、６０Ｃｏ、１９２Ｉｒ和１２５Ｉ，产生β线的１０６Ｒｕ和产生Ｘ线的１０３Ｐｄ。不同放射源产生的射线、能量和半衰期不同，安全性有相应差异，临床应用也有相应差异。就肿瘤放疗而言，安全性较高，操作方便的放射源是１９２Ｉｒ，１２５Ｉ主要用于甲状腺癌的治疗，其他放射源临床应用较少。Ｍｏｂｉｔ等［１１］回顾性分析１０例以前接受１９２ＩｒＨＤＲ腔内近距离放疗的宫颈癌患者，重新制定放疗计划，比较不同放射源间的剂量差异和相似性。Ａ点处方剂量为７Ｇｙ×４次，放射源分别为Ａｘｘｅｎｔ－Ｘｏｆｔ电子近距离腔内放射源（Ｘｏｆｔ－ＥＢＳ）、１９２Ｉｒ和６０Ｃｏ。每一个ＯＡＲ分别评估接受处方剂量３５％［Ｖ（３５％）］和５０％［Ｖ（５０％）］的体积百分比和Ｄ（２ｃｃ）。结果表明１９２Ｉｒ和６０Ｃｏ产生的计划无差异，但Ｘｏｆｔ－ＥＢＳ产生的计划显示在Ｖ（３５％）、Ｖ（５０％）和Ｄ（２ｃｃ）剂量减少超过５０％。２００％和１５０％等剂量线体积分别是７４％和３４％，远大于１９２Ｉｒ计划的相应体积。Ｘｏ－ｆｔ－ＥＢＳ产生的计划Ｂ点剂量只有Ａ点剂量的１６％，而１９２Ｉｒ和６０Ｃｏ产生的计划为３０％。Ｘｏｆｔ－ＥＢＳ产生的计划在靶体积剂量比１９２Ｉｒ和６０Ｃｏ产生的计划高。１．４施源器的不确定性施源器的类型和固定方式不同，将影响施源器与靶区和ＯＡＲｓ间空间关系，影响放射性剂量空间分布。ＤｅＬｅｅｕｗ等［１２］分析１０例以ＭＲＩ为基础的宫颈癌ＰＤＲ１９２Ｉｒ三维腔内近距离放疗施源器重建和位移与ＤＶＨ参数改变关系。施源器重建方法采用平衡稳态自由进动序列（ｂＳＳＦＰ）直接重建和３个Ｔ２加权扫描组合重建。结果表明两种施源器重建方法ＤＶＨ参数改变差异较大，靶区剂量超过６．４％，施源器相对于盆腔结构腹方向平均位移５～６ｍｍ，头方向平均位移３～４ｍｍ，高危ＣＴＶ（ＨＲ－ＣＴＶ）平均Ｄ９０第２天比第１天低０．２Ｇｙ，膀胱Ｄ（２ｃｃ）平均增加１．０Ｇｙ（α／β＝３）。膀胱和直肠剂量的平均变化分别为（４±１２）％和（４±２３）％，ＣＴＶ的平均变化是（１±９）％。Ｎｅｓｖａｃｉｌ等［１３］研究了宫颈癌近距离治疗过程中分割内部及分割间的变化。这些变化对剂量－效应的剂量学的影响取决于靶区或危及器官的处方剂量水平。变化接近临床阈值水平或在剂量效应曲线的陡峭部分对剂量有更大的影响。划定结构的剂量的变化与靶区或危及器官解剖相对近距离治疗时施源器之间的变化有关。在施源器内部测量的情况下，所观察到的是与施源器重建精度和靶区或危及器官位置和形状相关的变化。１．５成像的不确定性宫颈癌腔内近距离放疗已由２Ｄ发展到３Ｄ，在３Ｄ腔内近距离放疗中，影像技术主要是３Ｄ－ＣＴ，由于ＣＴ技术的局限性，在ＣＴ影像上勾画靶区和危机器官，有相应局限性，从而影响靶区和危机器官剂量分布。Ｎｅｓｖａｃｉｌ等［１４］分析ＭＲＩ／ＣＴ联合和单纯ＭＲＩ为基础的宫颈癌近距离放疗适行性。２０例外照射＋近距离放疗的宫颈癌患者分别行以ＭＲＩ为基础的治疗计划，和以ＭＲＩ／ＣＴ为基础的治疗计划，结果以ＭＲＩ和ＭＲＩ／ＣＴ的平均靶体积差异为（－１．７±６．６）ｃｍ３，中位差异－０．７ｃｍ３．两组间Ｄ９０差异为（－１．５±４．３）Ｇｙ（ＥＱＤ２）。Ｅｓｋａｎｄｅｒ等［１５］评价宫颈癌ＣＴ和ＭＲＩ靶区和正常组织勾画差异和近距离放射治疗剂量分布差异。１１例患者行ＨＤＲ近距离放射治疗，分别在ＣＴ和ＭＲＩ上勾画直肠、膀胱、乙状结肠和ＨＲ－ＣＴＶ。分别在冠状、矢状和轴向测量ＨＲ－ＣＴＶ，比较ＨＲ－ＣＴＶ的Ｄ９０和Ｄ１００，和０．１－、０．５－、１．０－、２．０－ｃｍ体积ＯＡＲ的最小剂量。结果ＭＲＩ在矢状面显示ＨＲ－ＣＴＶ长度显著大于ＣＴ，而ＣＴ在冠状面显示ＨＲ－ＣＴＶ长度显著大于ＭＲＩ。２．０ｃｍ的膀胱接受２Ｇｙ等效剂量ＣＴ大于ＭＲＩ。Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ等［１６］根据ＧＥＣ－ＥＳＴＲＯ建议，对１０例宫颈癌患者放置施源器后均行ＭＲＩ和ＣＴ扫描。评价Ｄ９０的受照剂量，最小靶区（Ｄ１００）剂量，达到处方剂量的治疗体积，ＨＲ－ＣＴＶ和中位ＣＴＶ（ＩＲ－ＣＴＶ）的最大剂量，０．１ｃｍ３，１ｃｍ３和２ｃｍ３危及器官（ＯＡＲｓ）的剂量。二者ＨＲ－ＣＴＶ（Ｐ＝０．０５）和ＩＲ－ＣＴＶ（Ｐ＝０．０１）宽度有差异。就ＨＲ－ＣＴＶ，达到处方剂量的治疗体积ＭＲＩ和ＣＴ具有统计学差异，最大剂量分别为９６％和８６％（Ｐ＜０．０１），Ｄ９０分别为８．７和６．７（Ｐ＜０．０１），Ｄ１００分别为５．４和３．４（Ｐ＜０．０１）。ＩＲ－ＣＴＶ的ＤＶＨ也有差异，Ｄ９０分别为５．６和４．６（Ｐ＝０．０２），Ｄ１００分别为３．０和２．２（Ｐ＝０．０１）。认为ＣＴ会过度评估肿瘤肿瘤轮廓。
２靶区和危及器官不确定性
２．１靶区不确定性宫颈癌腔内近距离放疗中，靶区的准确确定是提高腔内近距离放疗疗效，减少治疗相关毒副作用的关键。宫颈癌３Ｄ腔内近距离放疗常用的定位方式是ＣＴ定位，单纯ＣＴ定位会过度评估肿瘤肿瘤轮廓，导致靶区准确降低，为此人们开展多模态影响用于宫颈癌腔内近距离放疗靶区确定［１６］。Ｐｅｔｒｉｃ等［１７］分析６例宫颈癌患者靶区勾画的不确定性。１０位放疗专家分别勾画大体肿瘤体积（ＧＴＶ）、ＨＲ－ＣＴＶ和ＩＲ－ＣＴＶ，他们的勾画结果与２个计算体积（ＶＣＩ）和平面（ＰＣＩ）适型指数、跨界距离（ＩＤＤ）参考勾画（ＳＴＡＰＬＥ－Ｓｉｍｕｌｔａ－ｎｅｏｕｓＴｒｕｔｈａｎｄＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅＬｅｖｅｌＥｓｔｉｍａｔｉｏｎａｎｄＥＣ－ｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓ）比较。ＨＲ－ＣＴＶ的ＶＣＩ（ＳＴＡＰＬＥ和ＥＣ）分别为０．７６和０．７２，ＩＲ－ＣＴＶ分别为０．７７和０．６８，ＧＴＶ分别为０．５９和０．５８。所有靶体积中头和尾部、ＩＲ－ＣＴＶ的后外侧差异最显著，ＨＲ－ＣＴＶ的ＩＤＤ（ＳＴＡＰＬＥ和ＥＣ）分别为（３．６±３．５）ｍｍ和（３．８±３．４）ｍｍ，显著低于ＧＴＶ（４．８±４．２）ｍｍ和（４．２±３．５）ｍｍ和ＩＲ－ＣＴＶ（４．７±５．２）ｍｍ和（５．２±５．６）ｍｍ。ＧＴＶ和ＩＲ－ＣＴＶ相比有较低的不确定性，在宫颈癌图像引导的近距离放疗中，处方剂量和优化方面，ＨＲ－ＣＴＶ被认为是最应该考虑的，合适影像技术和轮廓建议的使用是减少靶区勾画不确定性的主要策略。Ｇｒｕｅｎｅｉｓｅｎ等［１８］分析２７例初治宫颈癌患者ＰＥＴ／ＭＲＩ融合对分期研究。２７例患者均进行ＰＥＴ／ＭＲＩ检查。结果表明２３例（８５％）正确判断Ｔ分期，１１例患者中，阳性淋巴结判断的敏感性、特异性和准确性分别为９１％、９４％和９３％，１０例患者中８例（８０％）ＰＥＴ／ＭＲＩ正确判断区域转移灶，５例患者正确判断无区域淋巴结转移。Ｈｅｌｌｅｂｕｓｔ等［１９］的研究显示ＧＴＶ和ＨＲ－ＣＴＶＤ（９０）中位标准误差（ＳＤ）为８％～１０％，ＨＲ－ＣＴＶ勾画的差异导致±５Ｇｙ（α／β＝１０）的不确定性。２．２危及器官不确定性宫颈癌腔内近距离放疗中，不仅考虑靶区准确性，还要考虑危机器官（ＯＡＲｓ）的影响。不同的ＯＡＲｓ腔内近距离放疗时的状态差异，会相互影响其他ＯＡＲｓ的受照剂量和体积，会影响各自并发症的发生，因此，在宫颈癌腔内近距离放疗中，应充分考虑ＯＡＲｓ的状态。Ｙａｐａｒｐａｌｖｉ等［２０］分析１７例妇科肿瘤膀胱充盈和空虚小肠位置、ＤＶＨ参数和生物指数变化。膀胱平均体积为（２９９．７±６８．５）ｃｍ３，头尾方向膀胱充盈和空虚小肠中位位移１２．５ｍｍ（３～３０ｍｍ），相应增加小肠中位受照体积１５１．３ｃｍ３（７４．３～２５１．４ｃｍ３），接受４５Ｇｙ的绝对小肠体积膀胱空虚显著高于膀胱充盈［中位（３２８．０±１７４．８）ｃｍ３和（１７６．０±８７．５）ｃｍ３；Ｐ＝０．００３８］。膀胱充盈状态的计划用于膀胱空虚时，小肠并发症发生概率由１．５×增加到２３．５×。Ｈｕｎｇ等［２１］分析１２例术后子宫内膜和宫颈癌ＨＤＲ近距离放疗膀胱充盈对ＯＡＲｓ剂量分布影响。１２例患者分别在膀胱充盈和空虚状态下进行ＣＴ模拟扫描，分别评价处方剂量为１０～３５Ｇｙ／２－５Ｆ，膀胱、直肠、乙状结肠和小肠Ｄ（２ｃｃ）和Ｄ（５０％）剂量，与ＩＣＲＵ膀胱、直肠点剂量比较。结果表明膀胱和直肠平均Ｄ（２ｃｃ）低于ＩＣＲＵ剂量，膀胱充盈时小肠平均Ｄ（２ｃｃ）由６７７ｃＧｙ减少到４０８ｃＧｙ，膀胱平均Ｄ（２ｃｃ）没有显著增加（分别为１１７９ｃＧｙ和１２４６ｃＧｙ）。膀胱充盈减少膀胱（分别为４４１ｃＧｙ和２７９ｃＧｙ）和小肠（分别为１６８ｃＧｙ和１３２ｃＧｙ）的Ｄ（５０％），直肠和乙状结肠的Ｄ（５０％）无明显影响。Ｍｏｒｇｉａ等［２２］分析４３例宫颈癌ＭＲ引导的ＰＤＲ近距离治疗肿瘤和正常组织剂量变化。治疗计划实施第１天和２、３天重复ＭＲ影像。结果表明中位宫颈体积和ＨＲ－ＣＴＶ在治疗期间增加，导致ＨＲ－ＣＴＶ相应中位Ｄ９０减少，治疗期间膀胱体积无变化，而直肠体积增加。Ｍａｚｅｒｏｎ等［２３］分析１８９例宫颈癌ＰＤＲ近距离放疗ＯＡＲｓ内在运动和剂量分布影响。第１天行ＭＲＩ用于治疗计划，第１、２和３天行ＣＴ扫描，分别勾画ＯＡＲｓ，ＭＲＩ分别融合到每１次ＣＴ。观察ＯＡＲｓ在１０Ｇｙ的交叉容积体积，反映器官内在运动。评价每一器官０．１ｃｍ３和２ｃｍ３最大接受剂量。结果表明乙状结肠和膀胱无明显运动，直肠第２天更接近施源器。Ｄ（２ｃｍ３）的计划剂量同比增加６．０％±５．３％（３．７Ｇｙ，α／β＝３Ｇｙ），膀胱和乙状结肠Ｄ（２ｃｍ３）分别增加（０．２±６．１）和（１．１±６．４）％。１７例患者中直肠Ｄ（２ｃｍ３）由０．４Ｇｙ增加到９．４Ｇｙ不等，导致７５Ｇｙ剂量限制增加１０．５％。Ｈｅｌｌｅｂｕｓｔ等［１９］研究表明直肠和膀胱Ｄ（２ｃｃ）中位ＳＤ为５％～８％，乙状结肠中位ＳＤ为１１％，导致ＯＡＲｓ为±２．３Ｇｙ（α／β＝３）的不确定性。
３宫颈癌外照射联合腔内近距离放疗剂量分布不确定性
外照射联合腔内近距离放疗是宫颈癌放疗主要方式，但不同文献报道生存率、治疗相关毒副作用不同［２４－２６］。Ｎｅｓｖａｃｉｌ等［２４］回顾性分析４１４例ＦＩＧＯ分期为ⅠＢ１－ⅡＢ宫颈癌术前和术后外照射＋近距离放疗的预后因素和治疗相关毒副作用。分为两组，第１组：１６８例患者接受术后放疗，其中６４例接受中位剂量５０Ｇｙ近距离放疗，９３例接受中位４５Ｇｙ／５周外照射＋２０Ｇｙ近距离放疗，１１例单纯接受中位５０Ｇｙ／６周外照射。第２组：２４６例接受术前中位６５Ｇｙ近距离放疗，其中３２例接受中位５０Ｇｙ／６周外照射。从治疗开始中位随访１０６个月。结果第一事件发生情况为３５例孤立性局部复发，２７例孤立性远处转移，１３例局部复发同时有远处转移。１０年无疾病生存率（ＤＦＳ）ⅠＢ１期８８％，ⅠＢ２期４４％，ⅡＡ期６５％，ａｎｄⅡＢ期４８％。１、２组总体术后并发症发生率分别为１０％和９％，术后需要手术治疗的输尿管并发症发生率分别为０．６％和２．３％。总体而言，３、４级１０年晚期放射并发症发生率为１０．４％，与术前放疗（７％）比较，术后（２２％）外照射显著增加３、４级１０年晚期放射并发症。认为辅助放疗不是影响宫颈癌预后的因素，但术后外照射会增加晚期放疗相关并发症。Ｌｉ等［２６］回顾性分析１１３例盆腔淋巴结阳性的ＩＢ１－ＩＩＡ２期宫颈癌术后外照射加或不加近距离放疗的生成结果和复发情况。５５例单纯接受外照射，５８例接受外照射＋近距离放疗。中位随访４７个月。与单纯外照射组比较，外照射＋近距离放疗组５年无疾病进展生存率（ＰＦＳ）显著增加，５年总生存（ＯＳ）两组无显著差异。单纯外照射常见的复发部位是盆腔，且比外照射＋近距离放疗组高。两组之间急性和慢性放疗相关毒副作用无显著性差异。认为盆腔淋巴结阳性的宫颈癌外照射＋近距离放疗可减少复发，不增加放疗相关毒副作用。Ｒａｋｈｓｈａ等［２７］分析２００８～２０１５年１５４例Ⅰ～ⅣＡ期宫颈癌外照射＋近距离放疗生成和治疗相关毒副作用，评价３年ＤＦＳ、ＯＳ和急性、慢性并发症发生率。中位随访３８个月。Ⅰ、ⅡＡ、ⅡＢ和Ⅲ期３年ＤＦＳ分别为８５．７％、７０．７％、４１％和１６．６％，ＯＳ分别为８５．７％、７６．４％、４２％和３３．３％，直肠和膀胱治疗相关毒副作用发生率为３３．７％。上述文献结果提示外照射联合腔内近距离放疗是局部晚期宫颈癌有效的治疗措施，但二者联合的剂量分布如何，未见报道，存在空间剂量分布的不确定性。
４结语
宫颈癌是常见妇科肿瘤，外照射联合腔内近距离放疗是标准治疗模式，但由于腔内近距离放疗需分多次完成，特别是３Ｄ图像基础上的近距离放疗，需多种技术综合利用，因此，在施源器的放置，成像方式的选择，靶区勾画，计划制订及治疗实施等各个环节仍存在着诸多不确定性因素。分析完善和改进这些不确定性，有利于局部晚期宫颈癌个体化治疗计划的制订有利于提高肿瘤的局部控制率，减少治疗相关不良反应的发生。
作者：何娅 张建文 单位：西南医科大学附属第一医院肿瘤科
