１材料和方法
１．１对象
１９８８年在启东市内肝癌发病率较高的近海镇区域内，对曾患乙型肝炎或在血检中发现ＨＢｓＡｇ阳性２０～６０岁的３００人进行免费采血检测，将半年内连续２次ＨＢｓＡｇ阳性的２２４人列为ＨＢｓＡｇ（＋）组，同时根据观察对象的性别、年龄状况，匹配２３０名ＨＢｓＡｇ阴性志愿者为ＨＢｓＡｇ（－）组。在随访开始时因经常外出而不能签署“接受定期随访同意书”的ＨＢｓＡｇ阳性组１人，对照组１人，１年内确诊肝癌ＨＢｓＡｇ阳性组２例，予以剔除。随访过程中ＨＢｓＡｇ阳性组有ｌ例因户口外迁失访，对照组有１例因被劳教失访，失访率为０．４５％。队列有效随访人数ＨＢｓＡｇ阳性组为２２０人，对照组２２８人。队列人群的性别、年龄、生活习惯、居住地等相关因素符合原匹配要求。观察时间自１９８８年７月２０日至２０１４年７月２０日，历时２６年。
１．２方法
１．２．１前瞻观察：为确保队列的稳定性，观察开始时即和每个被观察对象签订了“接受定期随访同意书”，同时建立详细的个人健康档案。定期随访ＨＢｓＡｇ携带者每半年一次，对照人群每年一次，集中随访时因故缺席者当年内弥补。随访时除一般体检外，采血检测丙氨酸转氨酶（ＡＬＴ，赖氏法，上海科欣生物技术研究所试剂）、ＨＢｓＡｇ（初期使用美国Ａｂｂｏｔｔ公司试剂，随访复查采用酶联免疫吸附法，上海科华生物工程有限公司试剂）、甲胎蛋白（ＡＦＰ，放射免疫法，北京原子能研究所试剂））。Ｂ超检查肝、胆、脾，必要时行ＣＴ或ＭＲ等检查，以明确疾病诊断。
１．２．２个人史调查：医护人员按照统一设计的“队列对象询问表”，问询每个对象的一般情况、饮食习惯、饮水类型、烟酒茶嗜好史、生育史、个人与家属（有血缘关系的上、中、下３代）疾病史、预防接种史等，问题由本人回答，极少数由熟知情况的妻子（丈夫）或子女回答。
１．３统计分析
应用ＳＰＳＳ１３．０软件进行统计分析，率的比较采用χ２检验，计算ＨＢｓＡｇ阳性与肝癌的率比（ＲＲ）、特异危险度（ＡＲ）以及特异危险度的百分比（ＡＲ％）等指标。
２结果
２．１一般情况
定群观察２６年后，全部人群中有９３人因其他疾病或意外死亡，３５５人仍随访，观察人年数为１０２９９．９６年。期间观察人群中发生肝癌５０例，肝癌发病率为４８５．４４／１０万人年。患者诊断年龄３０～７２岁，平均５１．７８岁，中位数４９．５０岁。诊断肝癌时距随访时间最短２２个月，最长２３年９个月，平均１３年５个月，中位数１２年１０个月。
２．２肝癌发生情况
ＨＢｓＡｇ（＋）组肝癌发病率为９６２．９７／１０万人年，ＨＢｓＡｇ（－）组为７２．４２／１０万人年，差异有统计学意义（Ｐ＜０．００１）。ＨＢｓＡｇ（＋）组发生肝癌的风险是ＨＢｓＡｇ（－）组的１３．３０倍，若消除ＨＢｓＡｇ（＋）因素，则可减少８９０．５５／１０万的肝癌发生。ＨＢｓＡｇ（＋）人群中的肝癌发病归因于ＨＢｓＡｇ（＋）的部分占全部发病的９２．４８％。
２．３肝癌患者诊断时长
肝癌患者中，发现感染ＨＢＶ到诊断肝硬化的平均时长为２０．２６年，中位时长９年；发现感染ＨＢＶ到诊断肝癌的平均时长为１６．０９年，中位时长１３．４１年；发现肝硬化到诊断肝癌的平均时长７．９３年，中位时长７．３４年。
２．４肝癌患者生存时间
队列中发生的５０例肝癌患者，至随访截止日，死亡４０例，１０例仍生存。肝癌患者生存时间最短３１ｄ，最长１２年２个月仍生存，平均２年６个月，中位生存期为９个月，１年生存率为４０．８２％，３年生存率为２１．２８％，５年生存率为１７．７８％。１１例进行了肝癌切除手术，占２２．００％。手术切除患者的最短生存时间７３ｄ，最长１２年２月仍生存，平均生存时间６年１２个月，中位生存时间７年１０个月。
２．５其他肿瘤发生情况
观察人群中发生肝癌以外的恶性肿瘤共１７例，发生率为１６５．０５／１０万人年，其中ＨＢｓＡｇ（＋）组为１２５．６０／１０万人年，ＨＢｓＡｇ（－）组为１９９．１７／１０万人年，差异无统计学意义（χ２＝０．８４１，Ｐ＝０．３５９）。因患慢性肝炎、肝硬化死亡的ＨＢｓＡｇ阳性组８例，阴性组尚无因患肝炎或肝硬化死亡的病例。
２．６个人史调查结果
队列随访初期，采用询问的方式，对全部对象的个人生活史、既往疾病史及家属疾病史等进行了较详细的调查。结果表明，在启东当地居住的时间、家庭经济状况、饮用水源的类型、饮食习惯、吸烟嗜好、个人非肝病史及家属非肝癌疾病史等与肝癌的发生无明显关系（Ｐ＞０．０５），但持续饮酒１０年以上及肝癌家属史肝癌患者构成比明显高于非肝癌对象。
３讨论
２０１０年度江苏省２７个肿瘤登记地区的资料表明，肺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌是江苏居民最常见的恶性肿瘤，也是严重危害江苏居民生命的常见恶性肿瘤［２］。启东市是国内外罕见的肝癌高发区，肝癌发病率在全部恶性肿瘤中居第二位，严重威胁人民生命［３］。启东市拥有１１３万人口，辖有１２个乡镇，其中近海镇是所辖区域较大，拥有人口较多，也是当地肝癌发病率较高的一个区域。有关文献资料表明，乙型肝炎病毒（ＨＢＶ）感染与肝癌的发生密切相关［４－５］。本项研究是在肝癌高发的启东市近海镇，对２２０例ＨＢＶ感染者及２２８例相应的非感染人群人进行了持续２６年的前瞻性定群观察，结果表明，ＨＢＶ感染人群的肝癌发生率高达９６２．９７／１０万人年，为对照人群的１３．３０倍。在ＨＢＶ感染人群肝癌发病率（９６２．９７／１０万人年）中有８９０．５５／１０万归因于ＨＢＶ感染，感染ＨＢＶ后发生的肝癌占全部肝癌病例的９２．４８％。提示感染ＨＢＶ是当地肝癌发生的主要病因因素，与其他研究结果一致［６］。防治乙型肝炎，是降低肝癌发病率的重要措施。５０例肝癌患者中，发现ＨＢｓＡｇ携带到诊断肝癌的平均时间为１６．０９年，中位时间１３．４１年；发现肝硬化到诊断肝癌的平均时间７．９３年，中位时间７．３４年，与有关报道相近［６］。诊断时最小年龄３０岁，最大７２岁，平均５１．７８岁，中位年龄４９．５岁，与有关报道的前瞻观察肝癌发病年龄接近［５］。至随访截止日，５０例肝癌患者的治后生存期平均２年６个月，中位生存期为９个月。研究表明，在肝癌高发地区，男性、４０～６０岁、ＨＢＶ感染／伴有肝癌家属史者，是肝癌高危险人群［８］。定期密切观察肝癌高危人群，实现肝癌“三早”［９］，是预防肝癌的另一重要手段。
作者：沈小雷 王海捷 施启生 张启南 王金兵 孙燕 吴燕 陆培新 单位：江苏省启东市近海镇社区卫生服务中心 江苏省启东肝癌防治研究所
