为了普及阿苯达唑的药剂知识，阿苯达唑(mbend—k。丙硫咪唑)为甲苯达唑的同类物，是高效、低毒的广谱驱肠虫药。能杀灭多种肠道线虫、绦虫和吸虫的成虫及虫卵，用于多种线虫混合感染，疗效优于其它同类驱虫药。阿苯达唑(Albendazole,ABZ)由美国Smith和KlineBeehame公司研制开发,1977年上市,在我国已广泛用于蠕虫病的治疗。具有较好的抗棘球蚴作用。本药短期治疗肠遭蠕虫病不良反应较少，用药安全性高，偶有腹痛、腹泻、恶心、头痛、头晕等。少数患者可出现血清转氨酶升高，停药后可恢复正常。
一、阿苯达挫的药剂知识研究
1材料
1.1实验药品ABZ片剂(T-ABZ)含ABZ472.2mg/g,中美史克制药生产(批号:97050101);脂质体-ABZ(L-ABZ)含ABZ16.1mg/ml,中和法制备(批号:100406);前体脂质体-ABZ(Pre-L-ABZ)含ABZ62.5mg/ml;大分子物-ABZ(Mac-ABZ)含ABZ45.45mg/ml。
1.2实验动物32只Wistar大鼠鼠龄3~6个月,体重153~275g,由本院动物室提供。
1.3实验仪器岛津LC-9A液相色谱仪(日本岛津产),可变波长检测器SPD-6AV,C-R4A型色谱数据处理仪(日本岛津产),超声波清洗机(上海科导公司超声仪器有限公司),旋涡振荡器(江苏泰县科学仪器厂),离心机(上海安亭科学仪器厂),JEM-100CX(Ⅱ)型电镜(日本电子公司)。
2实验方法
2.1动物试验将32只Wistar大鼠随机分为4组:Mac-ABZ组、L-ABZ组、Pre-L-ABZ组、片剂ABZ组。按相同ABZ剂量(50mg/kg)口服给药,分别于灌药后1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、36、48h采尾静脉血,每只0.2~0.3ml。最后1次采血时,同时取动物肝脏,-70℃低温保存。
2.2ABZ及其代谢产物ABZSX、ABZSN测定常规方法配制标准溶液和内标液。用HPLC方法测定大鼠血液ABZ及其代谢产物ABZSX、ABZSN浓度,样品按常规方法处理后进样。
色谱条件:ODSC18柱:Shimadzu0.46cm×15cm,粒径5μm;检测波长:292nm;灵敏度:0.16AUFS;流动相:甲醇∶乙腈∶水=40∶40∶20;流速:1.0ml/min;进样量:5μl;纸速:1.0mm/min;柱温:室温。相邻最近的ABZSN色谱峰和ABZSX色谱峰的分离度>1.7,样本成分的分离效果满意。
3.数据处理
将血药浓度数据用3P87药代动力学程序软件包分别进行模型嵌合,以Akaie’s信息判断AIC值、回归系数及拟合优度等,用PEMSVer2.1统计软件进行显著性检验。
4.结果
大鼠血液及肝脏中ABZ、ABZSX和ABZSN浓度大鼠给药后,ABZ被吸收并在血液中迅速代谢,其中以L-ABZ的浓度变化最为显著(图1);
1.Li-posome的主要成分为磷脂,而磷脂是生物膜的组成成分,具有生物降解性和生物相溶性,能被动物体内的网状内皮系统吞噬而激活机体的免疫系统,并改变被包封药物的动力学性质及其在体内的分布,使药物主要在肝、脾、肺等组织中蓄积。48h肝药浓度测定表明,Liposome可使ABZ向血运丰富的肝脏聚积,进一步验证了该药物载体的靶向性作用。与片剂ABZ比较,L-ABZ的相对生物利用度显著提高,体内存留时间延长,药物吸收分布速度加快,血药浓度提高。Pre-Liposome系将Liposome的组成成分和赋形剂制成脱水形式,应用前加水重建成Liposome,基本具备Liposome的所有优良特性。Pre-Liposome通常被制备成固体颗粒或粉末,解决了Liposome的稳定性差及高温灭菌等难题,为药物的规模生产、运输及储存奠定了基础[12~14]。药动学表明,Pre-Liposome在大鼠体内的消除速度常数(β)、半衰期(t1/2β)、清除率(CL)与片剂ABZ比较差异均有显著性(P<0.05)。表明该药物载体可使ABZ在体内消除速度明显降低,半衰期延长,在体内的代谢时间明显延长,药物的作用时间亦相应延长,具有较好的缓释性与高效性。ABZ吸收入血后,被迅速降解为ABZSN和ABZSX。并可持续保持血液中的高浓度状态。同时，Pre-L-ABZ由中央室向周边室转运的转运速度常数(K12)表明,该药物载体有使ABZ向机体周围迅速分布的作用。
2.Macrosol的主要成分为两亲性的大分子物质,用Macrosol包裹ABZ可明显提高ABZ的吸收率,增强ABZ的稳定性，且不破坏其结构。伦敦大学药学院CORTECS实验室已将其应用于口服胰岛素、鼠疫疫苗、降钙素制剂等的制备,经初步临床观察,有较好的稳定性和药物疗效。Mac-ABZ在大鼠体内的吸收速度常数(Ka)>片剂ABZ(P<0.05)。表明Macrosol可使ABZ的吸收
速率提高,并迅速代谢为ABZSX和ABZSN,提高了ABZSX和ABZSN的相对生物利用度(P<0.01),各时间点ABZSX和ABZSN的血药浓度也显著升高(P<0.01)。可以推测,Macrosol主要通过提高抗棘球蚴成分ABZSN和ABZSX的血药浓度而增强ABZ的药物疗效。
二、阿苯达挫药剂知识在临床上的应用
阿苯达唑对肠道寄生虫，如线虫类的蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫和粪类圆线虫，绦虫类的猪肉绦虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫等的驱杀作用及其机制基本同甲苯达唑。但由于它口服后吸收迅速，血药浓度比口服甲苯达唑后高出100倍，肝、肺等组织中均能达到相当高的浓度，并能进入棘球蚴囊内。因此，对肠道外寄生虫病，如棘球蚴病（包虫病）、囊虫症、旋毛虫病，以及华支睾吸虫病、肺吸虫病等也有较好疗效，
1.治疗线虫病
治疗人体蛔虫，菜士春等用400毫克，虫卵阴转率为86.5-100%,可以收到预期效果。但是有外国学者报道，成人或重度感染者可以每天顿服400毫克，连续服用2天，可以得到有效改善。蛔虫病、烧虫病和鞭虫病：本品每天400mg顿服，治愈率（排虫且大便虫卵转阴）为90％一100％。因烧虫病极易自身重复感染和互相交叉感染，故应在集体治疗2—4周后，再重复用药1次。中美天津史克制药有限公司通过单剂量和多剂量本品对鞭虫排出时间和疗效的对比实验研究表明，两组在服药后第2天和第6天均没有虫体排出，服药后第4天排出率最高，单剂量组服药6天后，经第2次治疗即未再次排虫。服药30天后，两组的粪便转阴率亦无显著差异。说明本品单剂量与多剂量用于鞭虫病的治疗效果相同，其排虫时间均在服药后96小时左右。
2.钩虫的治疗：吴中兴、张考荣等报道，每天400毫克顿服，连续2—5天，化验后虫卵的阴转率最高可达98.6%。对于复发患者，每天400毫克，连续服用3—5天，可以收到明显效果。
3.旋毛虫的治疗：旋毛虫病每天600mg或800mg，分2次服，疗程为1周。服药开始第2-3天，少数患者可有体温升高（虫体崩解、吸收所致的异性蛋白反应）。有人用本品治疗115例旋毛虫病患者，显效102例，有效13例，治愈率为100%,2一3个月后肌肉活组织检查均未见成囊期幼虫。本品杀灭旋毛虫的肠内成虫、脱囊期幼虫及移行期幼虫的作用，优于成囊期幼虫。因此在本病流行时，应强调早期治疗，并对可疑感染者进行预防性治疗。
结论
毒理试验表明，本品毒性小，安全，小鼠口服LD50大于800mg/kg，狗口服最大耐受量在400mg/kg以上。本品为苯骈咪唑类广谱驱虫药，是杀虫作用最强的一种。口服后在体内迅速代谢成亚砜和砜，亚砜具有活性，选择性不可逆性地抑制虫体肠壁细胞胞浆微管系统的聚合，阻断虫体对多种营养和葡萄糖的摄取，使虫体内内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍三磷酸腺苷ATP的生成，致使虫体因能源耗竭而逐渐死亡。对寄生于动物体内的各种线虫、血吸虫、绦虫以及囊尾蚴具有高度活性，对寄生虫虫卵和幼虫发育具有显著抑制作用。本品在肠道很少吸收，约95%不吸收，在肠内直接与成虫和虫卵作用，24小时内由粪便排出。吸收的5%在肝内迅速代谢为砜和亚砜，24小时亚砜代谢物达峰浓度，主要分布于肝、肾、肌肉等，可透过血脑屏障。半衰期为8.5小时。亚砜可杀灭组织内的幼虫和肠道内的成虫和虫卵，并在48小时内通过肾脏排出，在体内无蓄积作用。
阿苯达唑能不可逆性抑制肠道线虫对葡萄糖的摄取，使虫体内源性糖原耗竭，同时还抑制延胡索酸还原酶，阻止三磷酸腺苷的产生,导致虫体死亡。此外,本药可引起虫体肠细胞胞浆微管变性，并与微管蛋白结合,造成细胞内运输堵塞，致使高尔基器内分泌颗粒积累，胞浆渐趋溶解，虫体死亡。本药可完全杀死钩虫卵、鞭虫卵，还可部分杀死蛔虫卵。
